振荡电场对大鼠损伤脊髓组织中Wnt-3a表达及运动能力的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.18.010

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (18): 2648-2654.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.18.010

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振荡电场对大鼠损伤脊髓组织中Wnt-3a表达及运动能力的影响

黄先甲¹，钱军¹，张坤坤¹，潘卫东²，荆珏华¹

1安徽医科大学第二附属医院骨科，安徽省合肥市 230601；2中国科学院电工研究所，北京市 100190

收稿日期:2016-03-03 出版日期:2016-04-29 发布日期:2016-04-29
通讯作者: 荆珏华，博士，主任医师，硕士生导师，安徽医科大学第二附属医院骨科，安徽省合肥市 230000
作者简介:黄先甲，1991年生，安徽省六安市人，汉族，安徽医科大学在读硕士，主要从事脊髓损伤方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(81471273)；安徽省自然科学基金项目(1408085MH184)

Effects of oscillating electric field on Wnt-3a expression and motor function in the injured rat spinal cord

Huang Xian-jia¹, Qian Jun¹, Zhang Kun-kun¹, Pan Wei-dong², Jing Jue-hua¹

1Department of Orthopedics, Second Affiliated Hospital, Anhui Medical University, Hefei 230601, Anhui Province, China; 2Institute of Electrical Engineering, Chinese Academy of Science, Beijing 100190, China

Received:2016-03-03 Online:2016-04-29 Published:2016-04-29
Contact: Jing Jue-hua, M.D., Chief physician, Master’s supervisor, Department of Orthopedics, Second Affiliated Hospital, Anhui Medical University, Hefei 230601, Anhui Province, China
About author:Huang Xian-jia, Studying for master’s degree, Department of Orthopedics, Second Affiliated Hospital, Anhui Medical University, Hefei 230601, Anhui Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81471273; the Natural Science Foundation of Anhui Province, No. 1408085MH184

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

振荡电场：是指电场刺激植入器每隔15 min自动变换电场的极性，在阳极排斥神经轴突生长之前促进另一侧神经轴突向阴极生长，从而实现轴突的双向生长。

Wnt-3a：是Wnt家族相关蛋白之一，通过与相应的胞膜受体Frizzled蛋白结合启动经典途径从而调控细胞基因的转录，能在促进神经干细胞体外增殖的同时可进一步提高其向神经元分化的比例，抑制胶质细胞的生成。

背景：Wnt信号通路能够刺激神经干细胞增殖和分化，促进脊髓损伤的修复，而电场刺激就可以改变Wnt信号通路蛋白的表达。

目的：探讨振荡电场刺激对脊髓损伤大鼠局部Wnt-3a蛋白表达以及运动功能恢复的影响。

方法：Allen’s打击法建立36只SD大鼠脊髓损伤模型，随机等分为振荡电场刺激组和脊髓损伤组，两组均置入刺激电极，仅振荡电场刺激组施加振荡电场干预。

结果与结论：振荡电场刺激组和脊髓损伤组大鼠在造模后3 d时的BBB评分和脊髓中Wnt-3a的表达水平接近，而在造模后7 d和14 d时BBB评分和脊髓中Wnt-3a的表达水平差异有显著性意义，提示振荡电场刺激可以促进脊髓损伤大鼠的运动功能恢复；损伤脊髓组织中Wnt-3a的表达发生变化，提示振荡电场刺激促进Wnt信号蛋白在脊髓损伤的早期被激活，其可能与振荡电场刺激促进脊髓损伤的修复有关。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
ORCID: 0000-0001-7669-879X(荆珏华)

关键词: 实验动物, 神经损伤与修复动物模型, 振荡电场, 脊髓损伤模型, Wnt信号通路, Wnt-3a蛋白, 动物模型, 功能恢复, BBB评分, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Wnt signaling pathways can stimulate the proliferation and differentiation of neural stem cells, and promote the repair of spinal cord injury. The electrical field stimulation can change the protein expression of Wnt signaling pathways.

QBJECTIVE: To explore the influence of oscillating electric field on motor function recovery and the expression of Wnt-3a protein in rats with spinal cord injury.

METHODS: A total of 36 Sprague-Dawley rats models with spinal cord injury were induced by the Allen’s method. All rats were randomly divided into oscillating electric field stimulation group and spinal cord injury group. The stimulating electrodes were added in both groups. The oscillating electric field stimulation group received oscillating electric field intervention.

RESULTS AND CONCLUSION: At 3 days after model establishment, Basso, Beattie, and Bresnahan (BBB) locomotor rating scale scores and Wnt-3a expression were similar between the oscillating electric field stimulation group and spinal cord injury group. At 7 and 14 days, significant differences in BBB scores and Wnt-3a expression were detected. These results indicate that oscillating electric field stimulation can activate Wnt signaling protein in the early stage of spinal cord injury, which may be associated with the promoting effect of oscillating electric field stimulation on spinal cord injury.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

Key words: Spinal Cord Injuries, Electrodes, Wnt Proteins, Tissue Engineering

黄先甲，钱军，张坤坤，潘卫东，荆珏华. 振荡电场对大鼠损伤脊髓组织中Wnt-3a表达及运动能力的影响[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(18): 2648-2654.

Huang Xian-jia, Qian Jun, Zhang Kun-kun, Pan Wei-dong, Jing Jue-hua. Effects of oscillating electric field on Wnt-3a expression and motor function in the injured rat spinal cord[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(18): 2648-2654.

图/表（结果） 4

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2015年1至9月在安徽医科大学第二附属医院中心实验室和生理实验室完成。

1.3 材料

动物：SPF级雌性SD大鼠36只，鼠龄50 d，质量为200-230 g，由安徽医科大学动物中心提供，动物许可证号SCXK(皖)2011-002，饲养环境温度(25±1) ℃，相对湿度(70±4)%，干木屑为垫料，平均每周更换2次。实验动物自由饮水和取食，昼夜节律12 h∶12 h。实验符合动物伦理学的要求。

振荡电场治疗脊髓损伤使用的主要试剂及仪器：
试剂及仪器	来源
Wnt-3a一抗	Abcam公司
辣根酶标羊抗小鼠/兔IgG聚合物	北京中杉金桥公司
振荡电场刺激器	中国科学院电工研究所
Western blot检测显影试剂盒	ThermoFisher 公司
光学显微镜(IX71)	OLYMPUS公司
显影仪	Tanon公司

1.4 方法

1.4.1 实验动物分组将36只大鼠随机分成脊髓损伤组(n=18)和振荡电场刺激组(n=18)。

1.4.2 大鼠脊髓损伤模型的制备腹腔注射戊巴妥纳麻醉大鼠，5-10 min麻醉良好后，背部剃毛，俯卧置于操作台上，常规碘伏消毒。计数肋骨确定T₁₀水平，取背部正中切口，长约2 cm，切开皮肤、皮下，紧贴椎板切开竖棘肌并向两边剥离至横突外侧，显露T₉_-₁₁椎板，用显微剪将T₁₀全椎板切除，显露硬膜。固定大鼠T₉、T₁₁棘突，用10 g重锤自5 cm高度处自由下落打击T₁₀脊髓，脊髓撞击损伤完成后，用丝线将振荡电场刺激器2个电极缝合到棘突两侧给予固定，冲洗切口后再逐层缝合切口。脊髓损伤模型完成后，振荡电场刺激组即通电开启振荡电场刺激器；脊髓损伤组大鼠仅连接刺激器，但不予通电(图1)。振荡电场刺激器的参数设置如下：电流强度40 μA，脊髓上电场强度400 μV/mm，电场极性15 min交换一次，实验终止时停止刺激。在实验期间，刺激器电流每3 d检测一次电流强弱。依次缝合硬脊膜、皮下组织与皮肤。手术场所及所用器械均经严格消毒。麻醉苏醒后分笼饲养，造模后应用抗生素(青霉素钠1×10⁵ U/kg) 3 d预防感染。每天2次进行膀胱按摩排尿，并防止压疮发生。

脊髓损伤模型造模成功的标准为：打击脊髓后损伤处硬脊膜充血、水肿；大鼠的躯体及双下肢呈回缩性颤动；尾巴出现痉挛性摆动，然后完全松弛。麻醉清醒后大鼠表现为截瘫，2个前肢可爬行运动，但后肢和尾部无活动，双后肢肌力感觉消失，对针刺亦无反应，出现尿潴留、便困难等。

1.4.3 运动评分将大鼠放入一开口盆(底部为带条纹的地板)，轻敲盆壁，使其爬行，每次3 min，通过观察动物的臀、膝、踝关节、行走、躯干运动及其协调情况进行打分，完全截瘫为0分，正常为21分。

1.4.4 取材在脊髓损伤后3，7，14 d分别取3只大鼠深度麻醉后，经左心室插管后剪开右心耳，用0.1 mol/L PBS(pH 7.4)300 mL灌洗，待流出液体清亮后用40 g/L多聚甲醛200 mL灌注固定，1 h后以损伤节段为中心切取长度为2 cm的脊髓标本，然后浸泡于40 g/L多聚甲醛中固定12 h。脊髓标本修剪平齐后用石蜡包埋，连续切片，制备5 mm组织切片。

1.4.5 免疫组化染色每只动物随机取5张轮郭完整的石蜡切片脱蜡至水，微波修复抗原，将抗原修复后切片置去离子水中，浸泡1 min×3次；用免疫组化笔圈定玻片上的待测组织区域，PBS冲洗2 min×3次。除去PBS，在圈定区域内加适量内源性过氧化物酶阻断剂，室温孵育10-15 min；PBS冲洗2 min×3次。滴加适量Wnt-3a一抗，室温或37 ℃孵育60 min。PBS冲洗2 min×3次。滴加适量辣根酶标羊抗小鼠/兔IgG聚合物，室温孵育15-20 min。PBS冲洗2 min×3次。滴加适量配置好的DAB显色剂，室温5 min左右。复染，自来水冲洗，苏木精复染10-30 s，体积分数1%盐酸分化，自来水冲洗返蓝，脱水、透明、封固，光学显微镜观察。

1.4.6 Western blot检测将-80 ℃保存的大鼠脊髓组织在冰上研磨后，用RIPA裂解液提取总蛋白，14 000 r/min离心5 min，BCA法测定测总蛋白含量，对样本进行蛋白定量后用100 ℃ 10 min进行蛋白变性，经过聚丙烯酰胺凝胶电泳2.0 h后再以平行电泳方式转移到活化后的PVDF膜上。置于体积分数5%的脱脂牛奶中封闭2.0-3.0 h，加入一抗(1∶500)4 ℃过夜，次日用TBST溶液洗涤3次，每次10 min。洗涤后的PVDF膜用辣根过氧化物酶标记的二抗(1∶100)室温下孵育1 h，再用TBST洗膜，然后使用ECL法显色，显影仪显影，以β-actin作为内参。测定灰度值，以目的蛋白与内参β-actin的灰度比值作为其相对表达水平。

1.5 主要观察指标脊髓损伤大鼠运动功能恢复情况损伤脊髓中Wnt-3a蛋白的表达水平。

1.6 统计学分析所有数据采用SPSS 13.0软件进行数据处理，计量资料采用x(_)±s表示，组间比较采用t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

3.1 振荡电场对脊髓损伤后运动功能恢复的影响振荡电场最早是在1993年由Borgens等基于面向电场阴极的神经轴突再生速度较快，而面向阳极则会产生退化这一理论依据提出^[20]。Borgens等^[17^，^21]首先将振荡电场作用于完全性截瘫的狗脊髓损伤模型上，分别在振荡电场刺激植入后的6周和6个月评价狗的脊髓功能恢复情况，结果显示振荡电场刺激治疗组狗的运动功能恢复明显好于对照组上下行轴突映射到横切平面，重新获得了行走能力；而在假刺激组中则发现轴突有一定萎缩。狗脊髓损伤的随机、双盲实验证实振荡电场刺激治疗使狗的运动功能改善，狗重新获得了行走能力。2000年，美国食品药品管理局允许将振荡电场刺激用于人类完全性脊髓损伤修复的临床试验，目前已经进行了Ⅱ期临床试验，结果表明振荡电场刺激装置可以改善治疗对象在脊髓损伤以后的运动功能恢复，维持患者的运动功能，而对照组可见到运动功能的减退，同时也表明这种仪器是安全、可靠和有效的^[9]。但是在临床试验中，所有受试对象在接受振荡电场刺激装置治疗前，均采用过静脉甲泼尼龙治疗和减压手术治疗。因此，并不能评估振荡电场本身治疗作用，及与其直接相关的神经功能恢复的程度。在此次实验中，振荡电场刺激组大鼠在脊髓损伤后即刻给予振荡电场的干预，并且未予其他治疗措施，而对照组只置入振荡电场刺激器而不给予干预，可以比较直观的观察振荡电场刺激对大鼠脊髓损伤后运动功能恢复的影响。BBB评分结果显示3 d内大鼠的后肢运动能力无明显改善，振荡电场持续作用1周后实验组大鼠运动功能的恢复优于对照组，以上的实验结果可能提示振荡电场刺激对脊髓损伤恢复的影响是远期的，增加振荡电场刺激的作用时间，脊髓损伤后运动功能的恢复情况可能还会进一步的提高。

3.2 振荡电场刺激对损伤脊髓中Wnt-3a蛋白表达的影响 Wnt信号通路是调控细胞生长增殖分化的关键途径，在神经系统发育过程和轴突导向中起到了关键性的作用^[22]。Wnt-3a是Wnt信号通路中的一员，其表达可影响脊髓中神经干细胞的增殖和分化^[23-28]。另外，Yamarnoto等^[27]研究发现脊髓内源性神经干细胞在脊髓损伤后的短暂性增殖反应增强。那么脊髓损伤后神经再生修复过程Wnt-3a是否也参与其中呢？Yin等^[28]将wnt-3a蛋白注射到脊髓损伤的大鼠脊髓中，对照组大鼠则注射生理盐水，以研究Wnt-3a对脊髓损伤的影响，结果发现对照组大鼠其运动功能在2周后即无明显改善，而实验组大鼠其运动功能在1个月后仍在改善，这说明wnt-3a明显促进运动功能恢复。那么如何才能提高Wnt-3a蛋白的表达呢？Zhou等^[29]研究证实电场刺激可以改变微环境中的Wnt信号通路蛋白的表达，尤其是Wnt3a、β-catenin等，从而激活Wnt信号通路。Wei等^[30]也证实在体内和体外条件下可以通过低频刺激促进神经干细胞的增殖和神经再生，其机制就是通过 Wnt/β-catenin途径发挥作用的。实验通过对脊髓损伤的大鼠局部施加振荡电场刺激，检测损伤局部脊髓组织中Wnt-3a蛋白的表达，并与空白对照组比较，发现振荡电场刺激组大鼠损伤局部Wnt-3a蛋白表达的水平在刺激器作用1周后开始明显高于对照组，同时这与脊髓损伤后运动功能的恢复情况在时间上保持了相关性，说明振荡电场可以促进Wnt-3a的高表达来促进内源性神经干细胞的增殖和分化，从而达到治疗脊髓损伤的目的。

3.3 存在的问题和展望目前振荡电场治疗脊髓损伤的基础和临床研究很少。在基础实验中，振荡电场的刺激强度、何时开始刺激、刺激的持续时间、是间断刺激还是持续刺激都没有详细的研究和报告，没有统一的标准；振荡电场临床试验中对脊髓损伤的治疗作用是在常规药物和手术治疗后施加的，且研究仅着眼于患者的感觉和运动功能恢复，患者本人的主观影响较大，而单纯振荡电场刺激对人体损伤脊髓组织病理上的客观研究难以实现，仅在动物实验中有所研究。实验从蛋白水平研究振荡电场对大鼠损伤脊髓中Wnt-3a蛋白表达的影响，以期探讨振荡电场促进脊髓损伤恢复的可能机制。当然，Wnt信号通路是复杂的作用过程，振荡电场促进脊髓损伤会恢复的机制还有待进一步更加深入的研究和探讨。同时，随着多方案联合治疗脊髓损伤的策略被提出和实施，将振荡电场刺激与干细胞移植等治疗方案联合起来，可能会给脊髓损伤的治疗带来新的进展。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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